Prošlost, sadašnjost i budućnost terapije dijabetesa

Uprkos ogromnom uticaju na globalnu populaciju, još uvek ne postoji lek za dijabetes. Većina tretmana pomaže pacijentima da upravljaju simptomima samo u određenoj meri, ali se osobe sa dijabetesom i dalje suočavaju sa višestrukim dugoročnim zdravstvenim komplikacijama.

Biotehnološka industrija nastoji da razvije nove tretmane dijabetesa i juri za “svetim gralom”: univerzalnim lekom!

Sa sve većom globalnom epidemijom dijabetesa, posebno dijabetesa tipa 2, sve velike farmaceutske kompanije se fokusiraju na nove molekule za lečenje dijabetesa i gojaznosti. Sa progresijom postignutom u boljem upravljanju dijabetesom (poboljšane vrednosti HbA1c), mikrovaskularne komplikacije su značajno smanjene u poslednje dve decenije. Ovo je postignuto bez povećanja hipoglikemije, posebno sa novijim tehnološkim napretkom.

Termin dijabetes prvi put je upotrebio, u III veku pre nove ere, grčki lekar Demetrije, opisujući dijabetes kao vodenu bolest u kojoj se svaka tečnost, koja se popije, eliminiše u obliku urina.

Prve reference o dijabetesu datiraju još od Egipćana 1500. godine p.n.e., koji su ga opisali u „Ebersovom papirusu“, kao novu bolest koju karakteriše gubitak težine, kontinuirana glad, obilno mokrenje i ogromna žeđ.

1889. Fon Mering i Minkovski, dva fiziologa sa Univerziteta u Strazburu, uklonili su pankreas psu i primetili da njegovo odsustvo izaziva višak šećera u urinu i da pankreas luči “nešto” što smanjuje nivo šećera.

Tokom prve polovine XX veka (1916.), Nikolas Paulesko izolovao je vodeni ekstrakt pankreasa koji je ubrizgavao psima sa pankreatektomijom i izazvao nestanak dijabetesa. Paulesco je ovu supstancu nazvao „pankrein“ i dobio je rumunski patent 12. aprila 1922. Međutim, uprkos pokušajima da se pročisti, pankrein je bio previše toksičan da bi se koristio kod ljudi.

Revoluciju u ovoj oblasti, doneo je kanadski lekar F. Banting, kada je 23. januara 1922. uspeo da izoluje insulin i leči pacijenta sa dijabetesom. Prvi pacijent bio je Leonard Tompson, a rezultati dobijeni kod njega bili su iznenađujući – glikozurija i ketonurija su nestale, a glukoza u krvi se vratila u normalu. Počeo je svakodnevno da koristi insulin i živeo još 13 godina.

Otkriće i klinička primena insulina efikasno su transformisali dijabetes tipa 1 iz “fatalne” dijagnoze u hronično stanje koje se može medicinski kontrolisati. U 100 godina od ovog otkrića, lečenje dijabetesa značajno je napredovalo.

Da bi se dijabetes efikasno izlečio, neophodno je obnoviti proizvodnju insulina i kontrolu lučenja insulina zavisnu od glukoze. Terapija zamene insulinom je trenutni standard za dijabetes 1, međutim, povezana je sa značajnim ograničenjima, kao što je rizik od hipoglikemije i nemogućnost sprečavanja dugoročnih komplikacija.

Za lečenje dijabetesa od ključnog značaja su savetovališta za šećernu bolest, telemedicina i senzori koji mere šećer kontinuirano u toku 24h i direktno ta merenja isporučuju lekaru! Kontinuirani monitoring šećera koji se postiže senzorima, omogućava promenu terapije “u hodu” i već se smatra standardom u svetu.

Uvođenje „pametnog“ insulina obećava revoluciju u lečenju dijabetesa omogućavajući efikasniju i personalizovanu kontrolu glukoze. Pametni insulin je nova klasa analoga insulina koji oponašaju prirodno lučenje insulina u telu kao odgovor na nivoe glukoze. Ove nove formulacije su dizajnirane da samoregulišu oslobađanje insulina na osnovu nivoa glukoze u krvi pojedinca.

Pametni insulin kombinuje skup osnovnih komponenti: digitalno hvatanje doze, bežično povezivanje u realnom vremenu, povezivanje u realnom vremenu sa senzorima za kontinuirano merenje glukoze i integraciju sa lekarom u cilju pravovremenog donošenja odluke o doziranju insulina.

Insulin koji reaguje na glukozu (GRI) jedan je od najperspektivnijih pametnih kandidata za insulin. GRI formulacije sadrže elemente osetljive na glukozu koji izazivaju oslobađanje insulina kao odgovor na hiperglikemiju.

Sistem zatvorene petlje pruža nekoliko prednosti, uključujući bolju kontrolu glikemije, manji rizik od hipoglikemije i povećani komfor pacijenata.

Cilj pametne insulinske terapije je poboljšanje kvaliteta života i motivisanosti za lečenje kod pacijenata, razvijanjem formulacija dugog dejstva koje mogu da podese oslobađanje insulina na osnovu nivoa glukoze tokom vremena i ukidanjem višestrukih dnevnih injekcija.

Imunoterapija

Kod dijabetesa tipa 1 imuni sistem progresivno uništava ćelije koje proizvode insulin. Zaustavljanje ovog procesa dovoljno rano, moglo bi sačuvati ćelije i obezbediti lek.

Cilj imunoterapije je da se regulisanjem imunološkog sistema, spreči uništavanje β-ćelija koje proizvode insulin u pankreasu. Ove intervencije mogu uključivati imune modulatore ili biološke lekove koji selektivno ciljaju na specifične imune ćelije ili puteve. Kao potencijalna opcija lečenja, imunoterapija, nastoji da manipuliše imunološkim sistemom kako bi sprečila ili preokrenula uništavanje β-ćelija.

Rano nakon dijagnoze, u periodu od 3-6 meseci, procenjuje se da je oko 10% ćelija koje proizvode insulin još uvek živo i proizvodi insulin. Ukoliko bi se u ovoj fazi zaustavio autoimuni proces, preostale beta ćelije, bile bi zaštićene i mogle bi nastaviti sa proizvodnjom insulina.

Fokus imunoterapije je na očuvanju sposobnosti tela da proizvodi insulin, što bi moglo značajno uticati na dugoročno upravljanje dijabetesom i kvalitet života pacijenata.

IMCY-0098, sintetički peptid- imotop, cilja autoimuni put bez oštećenja ostatka imunog sistema. Belgijska komapnija, Imcyse, očekuje prve dokaze o efikasnosti II faze ispitivanja.

Ćelijska terapija

Ćelijska terapija uključuje transplantaciju ćelija ostrvaca pankreasa ili β-ćelija i podrazumeva njihovu transplantaciju iz pankreasa zdravog donora pacijentu sa dijabetesom 1. Pokazalo se da ova metoda poboljšava kontrolu glukoze i smanjuje rizik od teške hipoglikemije. Međutim, transplantacija ćelija ostrvaca, povezana je sa nedostacima kao što su zahtev za velikim brojem ćelija za transplantaciju, nedostatak donora ali i imunološke reakcije koje odbacuju i uništavaju implantirane ćelije.

Ćelijska terapija (zamena ćelija koje nedostaju) jedna je od najvećih nada za razvoj leka za dijabetes, posebno za dijabetes tipa 1. Zamena nedostajućih ćelija koje proizvode insulin bi potencijalno mogla da povrati normalnu proizvodnju insulina i izleči pacijente

2016. Institut za istraživanje dijabetesa, objavio je da prvom pacijentu koji je lečen rastvorom za mini-pankreas više nije potrebna insulinska terapija. Ova platforma, oponaša prirodnu ulogu pankreasa, analizira nivoe šećera u krvi i oslobađa odgovarajuću količinu insulina.

Istraživači sa Instituta za srce i dijabetes Baker u Australiji otkrili su metod za regeneraciju ćelija koje proizvode insulin u pankreasu upotrebom lekova koji su prvobitno korišćeni u lečenju karcinoma. Oni pomažu ćelijama pankreasa da razviju funkcije slične beta ćelijama, koje su obično neefikasne ili nedostaju kod ljudi sa dijabetesom tipa 1. Ovaj pristup bi mogao da smanji potrebu za injekcijama insulina, jer ove regenerisane ćelije mogu da osete nivoe glukoze i u skladu s tim podese proizvodnju insulina. Ovo otkriće ima veliki potencijal za pacijente sa dijabetesom tipa 1 različitih uzrasta i jedna je od najperspektivnijih metoda za lečenje dijabetesa tipa 1.

2023. FDA je odobrila prvu ćelijsku terapiju za lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 1 – Lantidra. Ona se ubrizgava u jetru u jednoj dozi. Čine je alogene beta ćelije koje oslobađaju insulin koji je u nekim slučajevima dovoljan, tako da pacijent ne mora da uzima dodatni insulin. U slučaju da doza nije bila dovoljna, može se izvesti komplementarna infekcija.

Genska terapija

Genska terapija se odnosi na umetanje gena u ćelije da bi se ispravile genetske abnormalnosti ili poboljšala ćelijska funkcija. Za terapiju dijabetesa tipa 1, koriste se virusni vektori za isporuku gena koji podstiču rast i preživljavanje β-ćelija ili za utišavanje gena koji doprinose uništavanju β-ćelija.

Genska terapija ćelijama iz ljudskih embrionalnih matičnih ćelija, koje proizvode insulin, predložena je kao potencijalni tretman za dijabetes tipa 1, jer je sprečila nastanak dijabetesa kod dijabetičkih miševa i poboljšala homeostazu glukoze u pretkliničkim ispitivanjima.

Automatski tretman sa veštačkim pankreasom – sistem zatvorene petlje

Za ljude koji su već izgubili ćelije koje proizvode insulin, rešenje je „veštački pankreas“ — potpuno automatizovan sistem koji može da meri nivoe glukoze i ubrizgava pravu količinu insulina u krvotok, baš kao zdrav pankreas.

Razvoj algoritama koji precizno predviđaju potrebe za insulinom za određenog pacijenta u realnom vremenu, dodatno doprinose kontroli isporuke insulina preko insulinske pumpe uparene sa senzorom za kontinuirano merenje glukoze.

Automatsko praćenja algoritama preko sistema zatvorene petlje, značajno pomaže boljoj kontroli nivo šećera i pojavi komplikacija na duži rok.

Da bi se u potpunosti automatizovala insulinska terapija, postoji nekoliko izazova, a pre svega su nam potrebni “brži “oblici insulina, kako bi se dovoljno brzo reagovalo na promene šećera u krvi. Pored toga, potrebno je unapređenje trenutnih algoritama, kako bi pravili preciznija predviđanja.

Dijabetes tipa 2 – Stimulisanje proizvodnje insulina

Tokom protekle decenije odobreno je preko 40 novih pilula i injekcija za dijabetes. Međutim, zastrašujuća stvarnost je da većina pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i dalje ima lošu kontrolu glikemije

Jedan od najvećih hitova u lečenju dijabetesa tipa 2 su agonisti receptora glukagonu sličnih peptida (GLP)-1 (semaglutid), koji indukuju proizvodnju insulina u ćelijama beta-pankreasa dok potiskuju lučenje glukagona, hormona sa suprotnim dejstvom od insulina. U 2023. ovi lekovi su dobili na posebnom značaju, ne samo zbog koristi za dijabetes, već i zbog velikih benefita koje ostvaruju kod kardiovaskularnih bolesti i gojaznosti.

Inovativni razvoj, predstavlja stvaranje kombinovanih terapija (tirzepatid), koji prepliće sekvence GLP-1 i gastričnog inhibitornog polipeptida (GIP) u jednom molekulu i funkcioniše kao ko-agonist. Ovo dvostruko dejstvo stimuliše lučenje insulina, smanjuje apetit i utiče na masne ćelije, što dovodi do poboljšane kontrole glukoze i gubitka težine.

Tradicionalno doziranje ovih lekova je putem injekcija. Inovacije uključuju oralnu terapiju hidrogelom sa sporim otpuštanjem, koji će se možda moći dozirati na četiri meseca, poboljšavajući pogodnost i pridržavanje lečenja.

Dok su tretmani zasnovani na GLP-1 generalno bezbedni kod dijabetesa tipa 2, noviji, efikasniji lekovi i njihova primena u drugim bolestima zahtevaju dugoročne studije bezbednosti. Uobičajeni neželjeni događaji uključuju mučninu i povraćanje i potencijalne efekate u specifičnim okruženjima kao što je anestezija i potreba za pažljivim praćenjem doziranja leka. Cena ovih tretmana je takođe značajna prepreka za široku upotrebu. U ovom trenutku, oni koštaju oko 1.000 dolara mesečno a moraju se uzimati doživotno.

U trenutnom scenariju, epidemija dijabetesa je ozbiljan globalni zdravstveni problem i nedostatak efikasne i suštinske terapije igra značajnu ulogu u stalnom porastu prevalencije dijabetesa. Nedavni napredak u biomedicinskim istraživanjima doveo je do razvoja različitih tretmana dijabetesa i terapijskih pristupa uključujući imunoterapiju, veštački pankreas, ćelijsku terapiju itd. koji obećavaju revoluciju u lečenju dijabetesa kroz jedinstveno moćne načine delovanja. Imunoterapija se oslanja na modulaciju imunog sistema koji zauzvrat sprečava uništavanje b-ćelija i čuva proizvodnju insulina. Rane kliničke studije, pokazale su obećavajuće rezultate, ali postoji više pitanja bez odgovora o optimalnom vremenu, doziranju i trajanju imunoterapije, a dugoročni neželjeni efekti i dalje postoje.

Veštački pankreas može automatski da reguliše isporuku insulina na osnovu merenja glukoze u realnom vremenu. Precizniji senzori za glukozu i optimizacija kontrolnih algoritama mogli bi da učine veštački pankreas boljim alatom za lečenje dijabetesa.

Terapija zasnovana na ćelijama, uključujući gensku terapiju, inkapsulaciju ćelija i terapiju matičnim ćelijama, dobija na sve većoj pažnji u terapiji dijabetesa. Genska terapija je u stanju da obnovi normalnu proizvodnju insulina isporukom gena koji promovišu rast i opstanak b-ćelija ili utišavanjem gena koji doprinose uništavanju b-ćelija. Međutim, bezbednost i efikasnost virusnih vektora i potencijal za efekte van cilja su povezani nedostaci genske terapije.

Terapija matičnim ćelijama je jedan od pristupa koji za sada najviše obećava, sa nekoliko studija koje pokazuju da može poboljšati kontrolu glukoze i smanjiti potrebu za egzogenim insulinom.

Kombinovane terapije koje ciljaju različite aspekte patogeneze bolesti, čine se neophodnim za postizanje optimalnih ishoda biolesti. Uprkos izazovima, brz tempo tehnološkog napretka i naučnih otkrića u ćelijskim terapijama čine ih obećavajućim područjem istraživanja za lečenje dijabetesa tipa 1.

Referenca:

¹ Recent trends and advances in type 1 diabetes therapeutics: A comprehensive review – European Journal of Cell Biology, Volume 102, Issue 2, June 2023, 151329 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0171933523000444